1999諾貝爾醫學獎

生化所 莊偉哲

美國紐約洛克菲勒大學細胞暨分子生物學家布洛貝爾（Gunter Blobel）發現蛋白質如何以訊號序列（signal peptide）控制蛋白質在細胞內的運送（transport）與定位（localization），而榮獲今年的諾貝爾醫學獎。他對細胞內蛋白質訊號序列的研究，有助於蛋白質在生物體細胞內的正常運作，結果可用於研發對抗遺傳疾病藥物。

六十三歲的布洛貝爾，是德裔美國科學家；一九七O年代初期，提出蛋白質訊號序列假說（The Signal Hypothesis），並實驗証實他的假說。什麼是「蛋白訊號」假說？他認為，組成蛋白質的N端胺基酸需有固定序列，才能傳送細胞內不同的部位。因此，蛋白質N端胺基酸的排列，等於決定了該蛋白質的去向。他以研究證實新合成的蛋白質有內在訊號，是指揮這些蛋白質去向所不可或缺的。從酵母菌、植物、及動物細胞，蛋白質在細胞間或細胞內傳送，都仰賴這些蛋白質內的訊號。經過二十年努力，他精確找出這些分子機轉。這些蛋白質訊號序列就如同寄信的郵遞區號，能讓蛋白質跨越障礙送到細胞內不同的胞器 （organelles），或被送出細胞外。

他的發現對現代細胞生物學影響至鉅，有助於解釋許多遺傳疾病的分子機轉。人類許多遺傳疾病都是因為這些蛋白的化學訊號在體內傳送出了差錯所導致。這些疾病包括造成幼年腎結石的原發性高草酸鹽尿症（primary hyperoxemia）、家族性高膽固醇血症（hypercholesterolemia）及蛋白質纖維囊腫（cystic fibrosis）等病變。原發性高酸草酸鹽尿症、家族性膽固醇高血症及纖維囊腫、糖尿病等，都是細胞的新陳代謝出了問題；亦即原本體內釋放特定蛋白質，應跑到某一組織內，但是，由於蛋白質N端的胺基酸排列不正確，等於沒有正確的郵遞區號，有問題的蛋白質便到不了目的地，而在體內亂轉，或在原釋出的部位累積下來。而需要該蛋白質的組織等不到它，釋出該蛋白質的組織又累積許多不需要的蛋白質，當然會生病出狀況。過去治療這些遺傳疾病，均是以細菌，酵母菌或動物細胞培養病患所缺乏的蛋白質，再加以植入人體內，但並不清楚細胞中胺基酸排列的奧秘，治療效果當然不好。有了布洛貝爾的發現，科學家可以製造具有療效的蛋白質，且將這些「解藥」導引至最需要的組織，以提高治療成效。

　　一般成人個體由百兆個細胞組成，每個細胞含有10億個蛋白，每個蛋白不停地執行重要的生理功能，因此新合成的蛋白必須準確地輸送到細胞內特定的部位（膜包裹的胞器）或細胞外部。如果細胞蛋白沒有輸送訊號，細胞核怎麼能得到所有核蛋白來維持遺傳物質DNA的功能，粒腺體又怎麼能得到其特有蛋白來合成細胞活動必需的能量。新合成的蛋白如何輸送到正確的胞器膜包上？蛋白又如何正確地穿越胞器呢？今年的諾貝爾醫學獎就是表揚最早提出實驗證據與觀念模型，清楚地解釋了這基本而重要問題的布洛貝爾。

　　細胞內新生成的蛋白前端帶有特定的訊號序列，經細胞質中SRP的辨識而暫停合成，等到該蛋白被帶到適當的內質網膜（endoplasmic reticulum membrane）位置，完成送達（targeting）工作再繼續合成蛋白，並且同時藉分解GTP能量來進行轉位（translocation）進入內質網，再從內質網朝高爾基體的細胞外方向輸送。這種「蛋白訊號」理論已經被廣泛地運用於解釋粒腺體、葉綠體、消解體 (lysosome) 等許多胞器蛋白的輸送。布洛貝爾的這項發現適用於酵母菌、植物、及動物細胞的蛋白輸送。